Каюкова Л.А., руководитель проекта, г.н.с., д.х.н., проф. Пралиев К.Д., консультант, академик НАН РК, д.х.н., проф. Байтурсынова Г.П., м.н.с., PhD

Ергалиева Э.М., инженер, докторант PhD

 

Курмангалиева  А.Б., инженер, магистр Сейтбеков К. С., руководитель отдела закупок Копеева Г. С., экономист  Акатан К., с н.с. нац. лаборатории коллективного пользования  ВКГУ им. Аманжолова, PhD
Бисмилда В.Л., врач-бактериолог высшей категории национальной референс-лаборатории РГП ННЦФ РК, к.б.н. Ауезов А. Ш., врач бактериолог первой категории Национальной референс лаборатории РГП ННЦФ РК Шульгау З.Т., зав.лаб. токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», к.м.н. Сергазы Ш., с.н.с. лаборатории токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», PhD

Научный руководитель: главный научный сотрудник, доктор химических наук, профессор Каюкова Людмила Александровна

Cрок выполнения: 01.10.2020‒31.12.2022 (27 месяцев).

Идея проекта:   Решение вопросов региоселективности арилсульфохлорирования амидоксимов позволит  расширить синтетическое использование этой реакции. 

Актуальность: Проект направлен на восполнение недостатка практических результатов и уточнение  расходящихся данных по арилсульфохлорированию амидоксимов, что ограничивает синтетическое использование этой реакции и на получение сведений о предполагаемых ценных биологических свойствах продуктов.

Цель проекта: При арилсульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов изучить вероятность конкурентного образования  арилсульфонатов 2-аминоспиропиразолиламмония, О-сульфоариламидоксимов, цианамидов и мочевин, провести in vitro противодиабетический  и  противотуберкулезный скрининг продуктов.

Ожидаемые и достигнутые результаты: Ожидается, что использование β-аминопропиоамидоксимов с различными гетероциклами в β-положении, DIPEA как основания, N-замещенных β-аминопропиоамидоксимов, арилсульфохлоридов с электронноакцепторными заместителями, повышенной температуры, позволит наблюдать спектр продуктов арилсульфохлорирования: арилсульфонаты спиропиразолиновых соединений, О-сульфоариламидоксимы и продукты по Тиману (мочевины и цианамиды).

Достигнутые результаты: Направление арилсульфохлорирования зависит от строения исходного амидоксима: при арилсульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов с шестичленным гетероциклами в β-положении основными продуктами реакции были арилсульфонаты спиропиразолиновых соединений, в случае β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима единственными продуктами реакции были продукты О-арилсульфохлорирования. Рассчитаны термодинамические параметры продуктов арилсульфохлорирования. Обнаружено, что при нагревании реакционной смеси при арилсульфохлорировании образован хлорид спиропиразолиламмониевого соединения. Проводятся реакции получения N-замещенных β-аминопропиоамидоксимов и реакции их арилсульфохлорирования. Выполняется in vitro противотуберкулезный и противодиабетический скрининг продуктов арилсульфохлорирования  β- аминопропиоамидоксимов.

 

При выполнении проекта в 2020‒2021 гг. Получены и опубликованы результаты:

1. Kayukova L.A., Baitursynova G.P., Yergaliyeva E.M., Zhaksylyk B.A., Yelibayeva N.S., Kurmangaliyeva A.B. Arylsulphonates of spiropyrazolines and O-tosilate-β-(benzimidazol-1-yl)propioamidoxime as the products of β-amino- propioamidoximes tosylation.  ‒ Chem. J. Kaz., ‒ 2021, ‒ Т. 2(74). ‒ С. 22‒32. DOI: https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.25

2. Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Жаксылык Б.А., Каюкова Л.А. Арилсульфохлорирование β-аминопропиоамидоксимов с использованием диизопропиоламина и пара-толуолсульфохлорида. // Инновации в науке и медицине. / Сборник научных статей по материалам IV Международной научно-практической конференции (8 декабря 2020 г., г. Уфа) / – Уфа: Изд. НИЦ Вестник науки, 2020. – С. 10-18.

Краткое содержание. Тозилирование β-аминопропиоамидоксимов проводили в хлороформе с использованием диизопропилэтиламина в качестве основания. Синтез проводили при комнатной температуре в течение 15–20 ч. Продукты тозилирования β-аминопропиоамидоксимов были получены с выходами 45-65%. Тозилирование β-аминопропиоамидоксимов (β-аминогруппа: пиперидин -1-ил, морфолин-1-ил, тиоморфолин-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил) протекает с образованием спироциклических соединений - тозилатов 2-амино-1,5-диазаспиро [4.5] - дец-1-ен-5-аммоний; тозилирование β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима дает продукт по атому кислорода амидоксимной группы.

3. Yergaliyeva E.M., Kayukova L.A., Bazhykova K.B., Gubenko M.A., Langer P., Calculated studies of para-toluensulphoclorination and para-nitrobenzenesulphoclorination products of β-aminopropioamidoximes. ‒ Russ. J. Struct. Chem ‒ 2021. ‒ (Preparing for publication: Received: 04.06.2021; Accepted for publication: 02.08.2021). DOI: 10.26902/JSC_id85842

4. Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Каюкова Л.А., Вологжанина А.В. Квантово-химическое исследование структуры продуктов пара-толуолсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов. // XXII международная научно-практическая конференция «Химия и химическая технология в XXI веке» 17‒20 мая 2021 г ‒ Томск, 2021. ‒ C.  161-162.

Краткое содержание. Образование спиропиразолиновых систем при арилсульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов, как показывают расчеты, выполненные в программе Gaussian-09W методом DFT на уровне B3LYP / 6-31 ++ G (d, p), является термодинамически благоприятным. Изменение свободной энергии ΔG, кДж / моль в ряду тозилатов спиропиразолина с шестичленными гетероциклами: пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, тиоморфолин-1-ил, 4-Ph-пиперазин-1-ил изменяется в следующем порядке: -144,29, -129,96, -122.80, -119,99. Этот расчет показывает невыгодность существования спиропиразолиновой структуры для β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима с ΔG, равной 45.87 кДж/моль. Следует указать, что изученное на примере пиперидинового спиропиразолинового тозилата строение стереоизомеров с экваториальным и аксиальным положением азота (N2) пиразолиниевого гетероцикла (схема 2) показывает, что аксиальный стереоизомер (ΔG = -144.29 кДж/моль) является более предпочтительным по сравнению с экваториальным стереоизомером (ΔG = -124.23 кДж/моль).

5. Kayukova L.A.,  Vologzhanina A.V.,  Yergaliyeva E.M..  2-Amino-8-thia-1,5-diazaspiro[4.5]dec-1-en-5-ium chloride as a product of the tosylation reaction of beta-(thiomorpholin-1-yl)propioamidoxime upon heating. Ineos Open, 2021, N 6, Reg. number: io010221 (submitted to the editor).

Краткое содержание. Обнаружено, что тозилирование β-(тиоморфолин-1-ил) пропиоамидоксима при температуре кипения растворителя дает 2-амино-8-тиа-1,5-диазаспиро[4.5]дек-1-ен-5-иум хлорид вместо тозилата. Этот факт может свидетельствовать о том, что хлорид спирокатиона является термодинамически контролируемым продуктом реакции, а его тозилат - основным кинетическим продуктом.

6. Kayukova L., Vologzhanina A., Praliyev K., Dyusembaeva G., Baitursynova G., Uzakova A., Bismilda V., Chingissova L.,  Akatan K. Boulton-Katritzky Rearrangement of 5-Substituted Phenyl-3-[2-(morpholin-1-yl) ethyl]-1, 2, 4-oxadiazoles as a Synthetic Path to Spiropyrazoline Benzoates and Chloride with Antitubercular Properties // Molecules. – 2021. – Vol. 26. – №. 4. – P. 967‒982. DOI:10.3390/molecules26040967

Краткое содержание. Производные β-аминопропиоамидоксимов склонны к образованию спиропиразолиновых соединений. Перегруппировка Бултона-Катрицкого - это путь перехода 3-(β-гетероамино)этил-5-арил-1,2,4-оксадиазолов в бензоаты и хлорид 2-амино-8-окса-1,5-диазаспиропиразолинов.

7. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Пралиев К.Д., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Курмангалиева А.Б. Зависимость региоселективности  пара-нитрофенилсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов от строения субстрата. // Научная конференция  «Тонкий органический синтез-2021». ‒ г. Алматы, 3 сентября 2021 г. ‒ С. 46‒48.

Краткое содержание. Изменение электронных свойств сульфохлорирующего агента ‒ переход от  тозилхлорида к пара-нитрофенилсульфохлориду приводит к увеличению времени реакции при комнатной температуре от 15‒20 ч в случае толуолсульфохлорирования [4] до 38‒120 ч в последним случае. Нагревание реакционной смеси при температуре кипения CHCl3 cнижает продолжительность реакции пара-нитрофенилсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов до 19‒36 ч. Продукты реакции в случае β-аминопропиоамидоксимов с шестичленными гетероциклами в β-положении ‒ арилсульфонаты спиропиразолиновых соединений; при пара-нитрофенилсульфохлорировании β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима,  как основной, образован продукт арилсульфохлорирования по атому кислорода амидоксимной группы.

8. Заявка на патент на полезную модель Регистрационный № 2021/0879.2. Дата подачи 14.09.2021 «Способ получения β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима ‒ промежуточного продукта синтеза субстанции с противотуберкулезной и противодиабетической активностью» / Каюкова Л.А., Мырзабек А.Б., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э. М., Курмангалиева А.Б.

Краткое содержание. Способ получения b-(морфолин-1-ил-пропиоамидоксима в две стадии, проводимые в одном реакторе, которые включают взаимодействие морфолина и акрилонитрила в абсолютированном этаноле при комнатной температуре в течение 5 ч без выделения промежуточного продукта ‒ β-(морфолин-1-ил)пропионитрила и синтез β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима при воздействии гидрохлорида гидроксиламина на β-(морфолин-1-ил)пропионитрил в присутствии этилата натрия при комнатной температуре в течение 20 ч, с последующим фильтрованием, высаливанием, сушкой и перекристаллизацией целевого продукта.

Команда исполнителей: 5 химиков-органиков, специалист в области РСА, спектроскопист ЯМР, 4 биолога, в т.ч. 2 д.х.н., 1 PhD, 1 докторант PhD.

Каюкова Людмила Александровна – Руководитель проекта, г.н.с. лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «Института химических наук им. А.Б. Бектурова» [АО «ИХН им. А.Б. Бектурова»].

Профиль в наукометрических базах: Индексы Хирша: Web of Science  h = 5, Scopus  h = 4; Scopus Author ID: 57203329101; Web of Science Researcher ID: AAM-9057-2020; ORCID: 0000-0002-1900-1228.

Пралиев Калдыбай Джайловович ‒ заведущий  лабораторией химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова» (1994‒2020 гг.).

Профиль в наукометрических базах: Индексы Хирша: Web of Scienc»  h = 5, Scopu»  h = 7; Scopus Author ID: 6603014171; ORCID: 0000-0003-0381-7481.

Байтурсынова Гульнур Пайзуллаевна (молодой ученый) ‒ м.н.с. лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова» (2010‒2020 гг.).

Профиль в наукометрических базах: Индексы Хирша: «Web of Science»  h = 1, «Scopus»  h = 1; Scopus Author ID: 56575134800; ORCID: 0000-0002-8883-0695.

Ергалиева Эльмира Мурзабаевна (молодой ученый) ‒ инженер лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова», докторант PhD КазГУ им. Аль-Фараби.

Профиль в наукометрических базахWeb of Science Researcher ID ABB-3917-2020;  ORCID: 0000-0001-9615-2575.

Курмангалиева Аяжан Болатовна (молодой ученый)инженер лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ АО «ИХН им. А.Б. Бектурова», магистр.

Профиль в наукометрических базах: ORCID: 0000-0003-1276-7391.

Вологжанина Анна ВладимировнаНастоящее профессиональное положение: с.н.с. лаборатории рентгеноструктурных исследований «ФГБУН Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН» (2007‒2020 гг.).

Профиль в наукометрических базах: Индексы Хирша: «Web of Science»  h = 22, «Scopus»  h = 22; Scopus Author ID: 8832798500; Web of Science Researcher ID: G-2125-2014; ORCID: 0000-0002-6228-303X.

Бісмілда Венера ЛазарьқызыВрач-бактериолог высшей категории национальной референс-лаборатории РГП Национального научного центра фтизиопульмонологии РК  (РГП ННЦФ РК), к.б.н.

Профиль в науко-метрических базах: Индексы Хирша: «Web of Science»  h = 4, «Scopus»  h = 5; Web of Science ResearcherID: AAP-5282-2020; Scopus Author ID: 8441834800; ORCID: 0000-0003-3130-9812.

Ауезов Аблай Шарипбекович ‒ врач-бактериолог первой категории Национальной референс-лаборатории РГП ННЦФ РК

Профиль в науко-метрических базах: ORCID 0000-0001-9983-124X.

Шульгау Зарина Токтамысовна ‒ зав. лаб. токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», к.м.н.
Профиль в науко-метрических базах: Индексы Хирша: «Web of Science» h = 7, «Scopus» h = 7; Web of Science Researcher ID: L-1400-2015; Scopus Author ID: 25651954000; ORCID: 0000-0001-8148-0816.

Сергазы Шынгыз ‒ с.н.с. лаборатории токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», PhD
Профиль в науко-метрчиеских базах: Индексы Хирша: «Web of Science» h = 3, «Scopus» h = 4; Web of Science ResearcherID: AAR-6438-2020; Scopus Author ID: 57053283300; ORCID: 0000-0002-6030-620X.

 Ақатан Қадырмолла Ст. науч. сотр. Национальной научной лаборатории коллективного пользования НАО «Восточно-Казахстанского университета им. С. Аманжолова»

Профиль в науко-метрических базах: ORCID: 0000-0003-3130-9812.

Сейтбеков Кайрат Серикович  ‒ Зав. отделом закупок АО «ИХН им. А.Б. Бектурова»

Копеева Гульмира Сериккалиевна  ‒ Экономист АО «ИХН им. А.Б. Бектурова»

 

Публикации:

1. Kayukova L., Vologzhanina A., Praliyev K., Dyusembaeva G., Baitursynova G., Uzakova A., Bismilda V., Chingissova L.,  Akatan K. Boulton-Katritzky Rearrangement of 5-Substituted Phenyl-3-[2-(morpholin-1-yl) ethyl]-1, 2, 4-oxadiazoles as a Synthetic Path to Spiropyrazoline Benzoates and Chloride with Antitubercular Properties // Molecules. – 2021. – Vol. 26. – №. 4. – P. 967‒982. DOI:10.3390/molecules26040967

2. Kayukova L.A., Baitursynova G.P., Yergaliyeva E.M., Zhaksylyk B.A., Yelibayeva N.S., Kurmangaliyeva A.B. Arylsulphonates of spiropyrazolines and O-tosilate-β-(benzimidazol-1-yl)propioamidoxime as the products of β-amino- propioamidoximes tosylation.  Chem. J. Kaz., 2021, 2(74), 22‒32. DOI: https://doi.org/10.51580/2021-1/2710-1185.25

3. Yergaliyeva E.M., Kayukova L.A., Bazhykova K.B., Gubenko M.A., Langer P., Calculated studies of para-toluensulphoclorination and para-nitrobenzenesulphoclorination products of β-aminopropioamidoximes.  // Russ. J. Struct. Chem. ‒ 2021 (Preparing for publication: Received: 04.06.2021; Accepted for publication: 02.08.2021). DOI: 10.26902/JSC_id85842

4. Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Каюкова Л.А., Вологжанина А.В. Квантово-химическое исследование структуры продуктов пара-толуолсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов. // XXII международная научно-практическая конференция «Химия и химическая технология в XXI веке» 17-20 мая 2021 г ‒ Томск, 2021. ‒ C. 161‒162.

5. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Пралиев К.Д., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Курмангалиева А.Б. Зависимость региоселективности  пара-нитрофенилсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов от строения субстрата. // Научная конференция  «Тонкий органический синтез-2021». ‒ г. Алматы, 3 сентября 2021 г. ‒ С. 46‒48.

6. Ергалиева Э.М., Вологжанина А.В., Каюкова Л.А.,  Байтурсынова Г.П., Губенко М.А Квантово-химический расчет молекулярной структуры и колебательных частот 3-(1h-бензо[d]имидазол-1-ил)-n'-(тозилокси)пропанимидамида с применением метода DFT. Научная конференция  «Тонкий органический синтез-2021». ‒ г. Алматы, 3 сентября 2021 г. ‒ С. 23‒26.

7. Заявка на патент на полезную модель Регистрационный № 2021/0879.2. Дата подачи 14.09.2021 «Способ получения β-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима ‒ промежуточного продукта синтеза субстанции с противотуберкулезной и противодиабетической активностью» / Каюкова Л.А., Мырзабек А.Б., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э. М., Курмангалиева А.Б.

8. Заявка на патент на полезную модель Регистрационный № 2021/0980.2. Дата подачи 15.10.2021. «Применение продуктов арилсульфохлорирования бета-аминопропиоамидоксимов в качестве соединений с противодиабетической активностью» / Каюкова Л.А., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Курмангалиева А.Б., Шульгау З. Т.,  Гуляев А.Е., Серғазы Ш.Д.

9. Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Жаксылык Б.А., Каюкова Л.А. Арилсульфохлорирование β-аминопропиоамидоксимов с использованием диизопропиоламина и пара-толуолсульфохлорида. // Инновации в науке и медицине. / Сборник научных статей по материалам IV Международной научно-практической конференции (8 декабря 2020 г., г. Уфа) / – Уфа: Изд. НИЦ Вестник науки, 2020. – С. 10‒18.